双特异性抗体行业现状与趋势

1986年治疗性单克隆抗体首次实现商业化，2009年全球首款双抗药物Removab才获批上市，由此开启新药研发世界的另一扇大门。双抗药历经数十年发展，全球已有5款双抗药物获批上市，其中Removab由于上市后销售不佳2017年退市。从适应症看，已上市的双抗药物适应症广泛，涉及肿瘤、罕见病以及眼科疾病等。

鉴于技术革新与进步，终于在近一两年，双抗药物似乎迎来久违的春天，成为继PD-1、CAR-T、抗体偶联药物等热门赛道之后的又一大热门风口。专家预测，双抗时代有望在未来3-5年全面开启，为此全球药企巨头相继加入研发大军，开启竞赛模式，希望提早抢占时间窗口。近日，Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章，对肿瘤学双特异性抗体疗法进行了盘点，文章预测到2027年肿瘤双抗市场销售额将达到37亿美元。

来源：CPhI制药在线

双特异性抗体（BsAb）简称“双抗”，是一种人工抗体，是将两个抗体通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式相组合，从而能同时特异性结合两个不同抗原表位。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、能更准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。自概念首次被提出，双抗技术已发展了60年，随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：

（1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；

（2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；

（3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，增加潜在结合特异性，降低脱靶毒性。

图. 双抗发展历史

来源：平安证券

从作用机制的角度，目前双抗主要存在三种作用机制，包括聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活及信号通路阻断。其中，聚集/定位免疫细胞是目前在研双抗药物最常见的研发策略，据Nature Review Drug Discovery统计，超过一半的在研双抗均以CD3作为其中一个靶点，CD3分子广泛存在于成熟T细胞表面，在识别抗原和细胞内信号传递中发挥重要作用。双抗药物通过CD3实现T细胞的重定向，将T细胞引导至肿瘤细胞附近，完成定向杀伤。

图：双抗的作用机理——定位免疫细胞

数据来源：Nature Reviews

2018年可谓我国双抗药物的元年，罗氏的艾美赛珠单抗获NMPA批准上市，用于治疗存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者。2020年12月，第二款双抗药物——贝林妥欧单抗获批上市，用于成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。

在全球双抗药物研发浪潮涌动的背景下，一批国内企业亦投身双抗药物的研发，包括康方生物、康宁杰瑞、信达生物、百济神州、百利药业等。其中康方生物的凯得宁单抗（AK104）已于2021年9月向NMPA递交了用于治疗复发或难治性宫颈癌的上市申请，有望率先上市。康宁杰瑞的KN046的非小细胞肺癌、胸腺癌等适应症处于关键临床，有望于2022年递交上市申请。

目前，随着单抗各靶点不断进入红海竞争状态，双抗已然成为医药研发新的热门领域。在国内，近年来双特异性抗体就已迎来研发热潮，新进展不断。如今年以来，国内在双抗药物领域就喜报连连。

2月17日，百济神州从Zymeworks公司引进的HER2靶向双抗ZW25被CDE拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌(BTC)。
1月13日，康宁杰瑞生物制药宣布，KN026(HER2双抗)与KN046(PD-L1/CTLA-4双抗)联合疗法在中国开展的一项Ⅱ期临床研究(研究编号：KN026-203)顺利完成全部患者入组，预计将于2022年第二季度进行期中分析。
1月6日，复宏汉霖宣布公司的PD-L1/TIGIT双抗HLX301临床试验申请获NMPA受理，用于多种晚期实体瘤治疗，这也是国内迎来的第三款申报临床的PD-L1/TIGIT双抗。
1月5日，康方生物宣布其自主研发的凯得宁单抗(AK104)联合AK112双抗的Ib/II期临床试验申请获NMPA批准，联合或不联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，该临床研究是全球头个进入临床阶段的双抗+双抗联合疗法。

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据不完全统计，目前还有多款双抗进入临床后期，仅国内至少有8款处于III期临床，25款处于II期临床。而据公开资料，国内在研双抗主要用于治疗肿瘤。不过纵观这些双抗，其作用靶点非常多样，PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等均是热门靶点。

来源：CPhI制药在线

国内如此，全球双抗领域的竞争无疑更加激烈。照目前进展，双抗药物市场近几年有望迎来爆发式增长。有机构预测，2030年全球双抗市场规模将达到800亿美元，而我国双抗市场规模将达到108亿美元。Nature Reviews Drug Discovery作者预测，到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体批准上市，到时其总体市场销售额将到达37亿美元。

双特异性抗体作为新型抗体药物，是当前医药研发的热门领域。然而，由于双抗复杂的分子设计，使得其制备工艺和质控环节比单抗更具有挑战。

（信息来源于：微信公众号：生物制品圈）